免疫治療副作用：內分泌失調的診斷與治療

一、免疫治療與內分泌系統的關聯

免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑，已成為對抗多種癌症的重要武器。其核心機制在於解除癌細胞對免疫系統的「煞車」，重新激活人體自身的防禦力量，尤其是能精準識別並攻擊癌細胞的殺手T細胞。然而，這種強大的免疫激活作用如同一把雙面刃，在攻擊癌細胞的同時，也可能誤傷人體正常的組織與器官，導致一系列免疫治療副作用。其中，內分泌系統因其腺體富含抗原，且調控機制精細複雜，成為免疫相關不良事件中相當常見的目標。

免疫系統如何影響內分泌器官呢？關鍵在於「免疫耐受」的破壞。在正常情況下，免疫系統（包括殺手T細胞）能夠辨識「自我」與「非我」，對自身組織保持耐受，不會發動攻擊。免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1、抗CTLA-4藥物）移除了這種抑制訊號，使得被激活的T細胞可能將內分泌腺體細胞表面的某些蛋白質誤認為外來抗原，從而引發自體免疫反應，導致腺體發炎、功能受損甚至破壞。這種發炎反應可能是急性的，也可能是隱匿且持續進行的。

臨床上，最常受到免疫治療副作用影響的內分泌器官包括：

• 甲狀腺： 最常見的內分泌毒性部位，可能導致甲狀腺功能低下或亢進。
• 腦下垂體： 被稱為「內分泌總司令」，其功能受損會連鎖影響多種下游腺體。
• 腎上腺： 負責分泌皮質醇等壓力荷爾蒙，功能不足可能危及生命。
• 胰臟： 胰島β細胞受攻擊可能導致胰島素缺乏，引發免疫治療相關的第一型糖尿病。

這些副作用的發生率因藥物種類而異。根據香港醫院管理局轄下癌症中心的臨床數據，使用免疫檢查點抑制劑的患者中，出現任何等級內分泌副作用的比例約在10%至30%之間。其中甲狀腺功能異常最為普遍，發生率可高達20%；腦下垂體炎約佔1-10%；而腎上腺功能不全與第一型糖尿病則相對少見，但一旦發生則需要高度警覺。了解這些關聯，是早期識別與處理免疫治療副作用的基石。

二、常見的內分泌失調類型

免疫治療引發的內分泌失調，其表現形式多樣，從輕微可逆到嚴重危及生命皆有可能。患者與醫療團隊必須熟悉這些類型，以便及時應對。

1. 甲狀腺功能低下或亢進

這是最常見的免疫治療內分泌副作用。其病程有時會先經歷一個短暫的甲狀腺功能亢進期，這是因為腺體細胞被免疫細胞破壞，導致儲存的甲狀腺荷爾蒙大量釋放入血所致。隨後，腺體因持續發炎而功能受損，進入永久的甲狀腺功能低下期。症狀方面，亢進期可能出現心悸、手抖、體重減輕、怕熱；低下期則表現為極度疲勞、怕冷、體重增加、皮膚乾燥、便秘和情緒低落。由於疲勞是癌症患者與免疫治療本身的常見症狀，甲狀腺功能低下導致的疲勞常被忽略，需靠檢驗才能確診。

2. 腦下垂體功能低下

腦下垂體炎是免疫治療特有的嚴重副作用，尤其與抗CTLA-4藥物的關聯性更強。腦下垂體控制著甲狀腺、腎上腺、性腺等多個靶向腺體。當其發炎腫大時，可能引起劇烈頭痛、視力模糊（壓迫視神經）。功能受損後，最常缺乏的是促腎上腺皮質激素（ACTH）和促甲狀腺激素（TSH），導致次發性的腎上腺與甲狀腺功能低下。患者會出現嚴重疲憊、低血壓、低血糖、噁心、食慾不振，以及性慾減退、月經失調等症狀。這是一種內分泌急症，需要立即處理。

3. 腎上腺功能低下

腎上腺功能不全可以是原發性的（免疫系統直接攻擊腎上腺），但更多是繼發於上述的腦下垂體功能低下（ACTH不足）。腎上腺無法分泌足夠的皮質醇，這是一種維持血壓、血糖、電解質平衡及應對壓力的關鍵荷爾蒙。急性發作時可能引發「腎上腺危象」，症狀包括嚴重低血壓、休克、低血糖、脫水、意識混淆，若不及時以靜脈注射類固醇搶救，可能致命。

4. 第一型糖尿病

這是一種相對罕見但發病急遽的副作用。被激活的殺手T細胞錯誤地攻擊胰臟中製造胰島素的β細胞，導致胰島素絕對缺乏。患者會突然出現典型的「三多一少」症狀：多喝、多尿、多吃、體重減輕，並常伴隨噁心、嘔吐、腹痛，嚴重時會發展為糖尿病酮酸中毒，出現呼吸深快、呼氣有水果味、意識障礙，屬於內分泌急症。此類糖尿病一旦發生，通常是永久性的，需終生依賴胰島素治療。

三、診斷方法

及早且準確地診斷免疫治療相關的內分泌失調，對於患者安全與治療連續性至關重要。由於症狀常與癌症本身或其他治療副作用重疊（如疲勞、食慾不振），因此高度依賴客觀的實驗室及影像學檢查。診斷流程通常遵循臨床懷疑 → 初步篩檢 → 確認診斷與病因定位的步驟。

1. 血液檢查：檢測荷爾蒙濃度
血液檢查是診斷的基石。在開始免疫治療前，建立荷爾蒙的基礎值（Baseline）非常重要。治療期間，通常會定期（如每4-6週）監測相關指標。關鍵的血液檢查包括：

• 甲狀腺功能： 游離甲狀腺素（Free T4）和促甲狀腺激素（TSH）。TSH低、Free T4高提示甲亢；TSH高、Free T4低提示甲減。在腦下垂體問題中，可能出現TSH正常或偏低，但Free T4也偏低的矛盾現象。
• 腦下垂體-腎上腺軸： 上午8點的皮質醇（Cortisol）和促腎上腺皮質激素（ACTH）是關鍵。低皮質醇合併低或正常ACTH，指向腦下垂體問題（次發性）；低皮質醇合併高ACTH，則指向原發性腎上腺問題。
• 腦下垂體-性腺軸： 檢測睪固酮（男性）、雌激素（女性）及促性腺激素（FSH, LH）。
• 血糖與胰島相關： 隨機血糖、糖化血色素（HbA1c）、胰島素、C-肽（C-peptide）和糖尿病自體抗體（如抗GAD抗體）。新發高血糖合併極低的C-肽，強烈暗示β細胞破壞。

2. 其他檢查：影像學檢查、刺激試驗
當血液檢查提示特定問題時，進一步檢查有助於確認：

• 影像學檢查： 對於懷疑腦下垂體炎的患者，腦部磁振造影（MRI）是首選。可觀察到腦下垂體腫大、柄部增粗或均勻強化，有時在對比劑注射下呈現典型的「漏斗徵」。隨治療或時間推移，發炎的垂體可能會萎縮。
• 刺激試驗： 用於評估內分泌腺體的儲備功能。例如，促腎上腺皮質激素刺激試驗（ACTH Stimulation Test） 是診斷腎上腺功能不全的黃金標準。透過注射合成ACTH，測量皮質醇的上升反應，若反應不足即可確診。對於複雜的腦下垂體功能評估，可能需進行胰島素耐受試驗（ITT）或生長激素釋放激素（GHRH）刺激試驗等，但這些在急性期需謹慎執行。

香港的腫瘤科與內分泌科醫生會根據國際臨床指引（如美國臨床腫瘤學會ASCO指南）及本地患者數據，制定個體化的監測與診斷路徑，確保不漏診任何一例可能危及生命的內分泌免疫治療副作用。

四、治療方法

免疫治療引發的內分泌失調，其治療原則與傳統的自體免疫內分泌疾病相似，核心是「荷爾蒙替代療法」，以補充身體缺乏的荷爾蒙，恢復生理平衡。好消息是，大多數情況下，只要替代治療得當，患者無需永久停止有效的免疫治療。治療需在內分泌科醫生指導下進行，並與腫瘤科團隊密切溝通。

1. 甲狀腺功能低下：補充甲狀腺素

治療使用左旋甲狀腺素（Levothyroxine），這是一種合成T4荷爾蒙。劑量根據患者的體重、年齡、Free T4和TSH水平個體化調整，目標是將TSH維持在正常範圍內。治療通常從小劑量開始，每4-6週複查甲狀腺功能並逐步調整至穩定劑量。對於先出現甲亢的患者，若症狀明顯可使用β受體阻斷劑緩解；通常不建議使用抗甲狀腺藥物，因為亢進期多是暫時性的，隨後便會進入需要補充的低下期。

2. 腦下垂體功能低下：補充相關荷爾蒙

治療取決於缺乏哪種促激素。最重要的是優先補充腎上腺皮質激素的不足，因為這關乎生命安全。

• 糖皮質激素替代： 首選氫化可的松（Hydrocortisone），因其劑量符合生理節律。通常每日分2-3次口服，模擬皮質醇的日夜分泌。在發燒、手術、感染等壓力情況下，劑量需增加2-3倍（壓力劑量），以防腎上腺危象。
• 甲狀腺素替代： 必須在糖皮質激素補充充足後才開始，否則可能誘發腎上腺危象。
• 性荷爾蒙替代： 根據患者年齡、性別及生育需求，考慮補充睪固酮或雌激素/黃體素。
• 生長激素： 通常只在兒童或伴有嚴重生活質量問題的成人中考慮。

3. 腎上腺功能低下：補充類固醇

若為原發性腎上腺功能不全，除了補充上述的糖皮質激素（如氫化可的松）外，通常還需補充鹽皮質激素（如氟氫可的松，Fludrocortisone），以調節鈉鉀平衡和血壓。患者需隨身攜帶「類固醇急救卡」，並教育其在生病時增加劑量及何時需緊急就醫注射類固醇。

4. 第一型糖尿病：胰島素治療

一旦確診，必須立即開始胰島素治療。由於是β細胞破壞所致，口服降血糖藥無效。治療方案可能從基礎胰島素聯合餐前速效胰島素開始，或使用胰島素泵。患者需要接受密集的糖尿病衛教，學習自我監測血糖、計算碳水化合物、調整胰島素劑量以及識別和處理高血糖與低血糖。糖尿病團隊的介入至關重要。

值得注意的是，治療這些內分泌副作用通常不需要使用高劑量的免疫抑制劑（如類固醇）來壓制免疫系統，除非是嚴重的腦下垂體炎伴有劇烈頭痛或視力障礙，才可能短期使用高劑量類固醇以減輕炎症水腫。荷爾蒙替代是對症治療的根本。

五、長期追蹤與管理

免疫治療相關的內分泌失調，多數是永久性的，需要終生追蹤與管理。這是一個動態的過程，旨在確保替代治療的適切性，預防併發症，並維持患者的生活品質，使其能順利完成癌症治療。

1. 定期監測荷爾蒙濃度
在荷爾蒙替代治療穩定後，仍需定期回診內分泌科進行監測。監測頻率初期可能為每3-6個月一次，穩定後可延長至6-12個月一次。監測項目取決於具體的缺陷：甲狀腺功能低下者監測TSH和Free T4；使用氫化可的松者雖無理想血中濃度可追，但需定期評估臨床症狀、體重、血壓；糖尿病患者則需監測糖化血色素及血糖日記。定期的骨密度檢查也可能被建議，因為某些荷爾蒙缺乏或長期類固醇使用可能影響骨骼健康。

2. 調整藥物劑量
藥物劑量並非一成不變。隨著患者體重變化、年齡增長、其他疾病出現或癌症治療狀況改變，荷爾蒙需求也可能變化。例如，甲狀腺素劑量可能需要微調以維持TSH在目標範圍；糖尿病患者對胰島素的需求可能在合併感染或使用類固醇時大幅增加。患者應與醫生保持良好溝通，切勿自行停藥或大幅調整劑量。

3. 注意相關併發症
長期內分泌失調管理不當會導致一系列併發症：

• 甲狀腺素過量可能導致骨質疏鬆和心房顫動；不足則加重血脂異常和心血管風險。
• 糖皮質激素過量會導致庫欣氏症候群（月亮臉、水牛肩、高血糖、高血壓）；不足則有腎上腺危象風險。
• 糖尿病控制不良會導致視網膜病變、腎病變、神經病變及心血管疾病。

因此，管理不僅是補充荷爾蒙，更是整體健康的維護。患者應保持健康生活方式，包括均衡飲食、規律運動、充足睡眠和壓力管理。香港的公立醫院及癌症支援機構常提供跨專科診所及病人支援服務，整合腫瘤科、內分泌科、營養師及糖尿病護士的照護，為患者提供全面的長期管理支持。

六、及早診斷，積極治療，維持內分泌系統平衡

免疫治療為癌症患者帶來了新的希望，但其伴隨的免疫治療副作用，特別是內分泌系統的失調，是醫患雙方必須正視的課題。這些副作用源於被重新賦能的殺手T細胞對自身腺體的誤擊，雖然可能帶來挑戰，但絕非不可管理。從甲狀腺、腦下垂體到胰臟，每一種內分泌毒性都有其特定的臨床表現、診斷路徑和成熟的治療方案。

成功的關鍵在於「警覺、篩檢與合作」。腫瘤科團隊需對這些副作用保持高度警覺，並在治療前、中、後進行系統性的篩檢與監測。患者也應被充分教育，了解可能的症狀，並及時報告任何異常，如無法解釋的極度疲勞、持續頭痛、視力變化、嚴重噁心或極度口渴多尿等。一旦懷疑，應立即轉介至內分泌專科進行確診。

確診後，積極的荷爾蒙替代治療能有效恢復患者的生理平衡與生活品質，使絕大多數患者能夠繼續接受其救命的免疫治療，無須因副作用而中斷抗癌戰鬥。長期的追蹤管理則是保障患者遠期健康的護盾。透過腫瘤科、內分泌科、基層醫療及患者本身的緊密團隊合作，我們完全有能力駕馭免疫治療的雙面性，在擊退癌症的同時，穩穩守護人體精密的內分泌平衡，讓患者不僅活得長久，更能活得有品質。